임상 단계의 세부적 내용 정리 (2)
안녕하세요! 임상 단계의 세부적 내용 정리 2탄입니다!
이번 시간에는 뉴스 기사 등에서 많이 접할 수 있는 2b/3a상 1b/2a상을 보면 이런 생각이 드실 수 있습니다.
'1상이면 1상이고 2상이면 2상이지 이건 뭐야?' 이렇게 생각하셨던 분들을 위해 정리해보았습니다.
아래 내용 확인해주세요!
１ 투여 횟수에 따라 구분되는 1a, 1b상
가) 임상 1상은 처음으로 사람에게 약이 적용되는 단계로, 환자가 아닌 건강한 대상에게 의약품 후보물질을 투약한다. 전임상 동물실험에 의해 얻은 독성, 흡수, 대사, 배설 및 약리작용 데이터를 토대로 안전성을 확인하는 것이 주목적인 임상이다. 약물의 PK, PD 및 안전하게 투약할 수 있는 최대 투여량 등이 결정된다.
나) 1a상
1a상과 1b상의 가장 큰 차이점은 투여 횟수이다. 1a상에서는 정해진 용량을 한 번씩만 투약(단회 투여)하는 반면, 1b상에서는 정해진 용량을 여러 번 반복투여한다. 1a상은 단일 용량상승시험(Single Ascending Dose study, SAD)이라고도 부르는데, 주목적은 최대 허용 용량(Maximum tolerated dose, MTD)을 구하는 것이다. 1a상의 경우, 우선 환자군을 여러 개로 구분하고, 하나의 환자군씩 1회씩만 투약을 진행한다. 가장 낮은 농도를 1회 투약하고, 약동학 데이터가 안전한 값으로 나오는지 확인한다. 안전한 값이 도출되었다면, 더 높은 용량을 다른 환자군에 1회 투약, 여기서도 안전한 값이 도출되었다면 더 높은 값을 또 다른 환자군에 투약하는 과정을 반복한다. 만일 특정 용량을 투여받은 참가자에서 독성이 관찰되거나, 약동학적 한계수치에 도달하는 등 부작용의 징후가 분명해지면 투약을 중지하고 해당 용량을 MTD로 설정한다.
다) 1b상
1b상은 다중 용량상승시험(Multiple ascending dose study, MAD)라고 불린다. 1a상과 달리. 다수로 구성된 피험자 그룹에게 특정 주기에 맞춰 특정 용량이 여러 차례 투여된다. 그리고 피험자들의 혈액, 소변 등 생체시료를 분석하여 약물의 배설 속도 등을 포함한 약동학 정보를 확보한다. 약동학 프로파일은 약물의 축적성을 예측하거나 실제 환자들에게 사용할 때 투여 빈도와 기간을 결정하는 데 중요한 정보를 제공한다. 임상 1상은 위와 같이 2개의 단계로 구분이 가능하며, 이를 통해 안전성과 내약량의 확인을 목적으로 한다. 시험의 디자인에 따라 약물의 약동학, 약리학 프로파일 수집의 역할을 겸비하고 있다.
２ 유효성과 용량의 확인, 임상 2a, 2b상
가) 의약품 후보물질의 유효성과 안전성을 판단하기 위한 단계인 임상 2상.
일반적으로 100-200명 내외의 환자를 대상으로 진행되며, 적정용량과 용법을 결정하는 것이 주된 목표이다. 이 과정에서 2a, 2b상은 약간의 차이를 갖는다. 임상 2상이 종료되면 임상 3상에서는 임상 2상보다 훨씬 많은 수의 환자들을 대상으로 투약하여 큰 비용과 시간이 소모되기 때문에 임상 2상에서 효능의 확인과 용량을 결정하는 것은 매우 중요하다.
나) 약의 유효용량을 확인하는 2a상, 용량 반응 관계를 통해 최적 투여용량을 확인하는 2b상
임상 2a상에서는 단계적으로 용량을 높여가며 환자에게 약물을 투약하여 약의 유효용량을 확인한다. 환자의 약동학적 프로파일, 증상의 개선 등을 확인하며 각 용량 별로 실제 약의 효과가 어느 정도 있는지 확인하게 된다. 임상 2a상으로 약효와 대강의 치료적 용량을 확인했다면, 임상 2b상에서는 환자에게 투여하기 가장 적절한 약의 용량과 용법을 찾는 연구(Definite dose-finding study)가 진행된다. 임상 2b상의 가장 중요한 포인트는 용량과 반응의 관계, Dose-response relationship을 확인하는 것이다. 2a상까지는 내약량과 치료효과를 보이는 용량 범위를 파악했다면, 이젠 부작용까지 고려하여 환자에게 큰 불편이나 생명에 지장이 가지 않을 정도의 부작용을 나타내는 용량을 결정한다. 그리고 임상 2b상의 다양한 코호트군에서 측정된 효과와 부작용 수준을 바탕으로 최적투여용량을 결정, 해당 용량을 바탕으로 다수 환자를 대상으로 한 임상 3상에 돌입한다.
３ 우리에게 익숙한 임상 3a와, 임상 3상의 확장판, 3b
가) 대규모의 환자군을 대상으로 효능과 안전성을 최종 확인하는 임상 3a
2상까지 신약의 유효성 및 최적 용량 도출에 성공하였다면, 시판 허가를 위한 최종 임상 단계에 진입한다. 임상 2상보다 더 큰 규모의 환자를 대상으로, 일반적으로 비교대조군과 시험처치군을 동시에 설정, 용량, 효과, 효능과 안전성을 비교 평가한다. 대상 환자 수는 약물에 따라 달라지기는 하나, 일반적으로 1/1000의 확률로 발생 가능한 부작용을 확인할 만큼의 환자수는 포함하는 것이 바람직하다.
나) 임상 3상 역시 3a, 3b로 구분되는데, 유기적으로 연결되어 있는 1a와 1b, 2a와 2b 등 다른 임상 단계와 달리, 별개의 것으로 여겨진다. 우리가 일반적으로 이해하고 있는 위 문단의 설명에 해당하는 임상 3상이 바로 3a상이며, 허가를 결정짓는 Pivotal Study라고 볼 수 있다. 3a상을 통해 약물의 효과를 확증한 다음 NDA를 제출하여 신약허가를 신청한다.
다) 허가 목적의 3a와 별개로 진행되는 추가 임상, 3b
한편 3b상은 임상 3상의 플러스 알파, 추가 임상이다. 허가 목적의 임상과는 별개로 진행하는 차별화 임상으로, 시장에 약을 내놓은 뒤, 경쟁력 확보를 위한 임상 데이터 보강을 위해 주로 진행된다. 또는, 임상 3a상을 보완하여 허가를 돕는 역할을 하기도 한다. 예를 들어 임상 3a상의 중간결과가 전반적으로 기대에 부응하지 못하나, 일부 특정 sub-group에서 효과가 좋았다면, 해당 sub-group을 대상으로 추가적인 임상 3b상을 진행하여 허가를 돕기도 한다.
４ 약물 감시(Pharmacovigilance) 범주에 포함된 임상 4상
가) 허가 후 의약품 유해 사례와 부작용을 연구하는 약물 감시
Pharmacovigilance, PV라고 불리는 약물감시는 약물의 유해 작용, 약물 관련 문제의 탐지, 평가, 해석, 예방에 관한 연구 활동을 통칭하는데, 일반적으로는 의약품에 대한 유해 사례나 부작용을 보고하고 관리하는 것을 의미한다. 의약품 사용간의 이상 사례를 탐지하여 의약품의 보다 안전한 사용을 유도하는 것이 약물감시의 역할인데, 약물감시는 임상 4상과 시판 후 감시(PMS)로 구분된다.
나) 지원자를 모집하여 추적연구가 진행되는 PV, 임상 4상
계획에 따른 통제 하에 시행되는 임상 4상은 의약품이 시판된 후에 다시 지원자를 모집하여 시행된다. 허가 이전 확인하기 어려운 장기간의 대규모 추적연구를 통해 약물 사용이 이환률, 사망률, 부작용 등에 미치는 효과를 검토하게 된다. 또는 임상 4상은 임상 3상에서 얻은 자료의 보완을 위한 추가 연구로 특수 환자군에 대한 임상 시험 형태로 이뤄지기도 한다.
５ Real World Data를 활용한 PV. 시판 후 감시(PMS)
가) PMS, 시판 후 감시는 특정 지원자를 모집하여 통제 하에 시행되는 임상 4상과 달리, Real World Data를 직접 수집한다. 신약 등에 대하여 사용 초기의 불특정 다수를 대상으로 4-6년간 약물 사용 경험을 평가하게 된다. 이 과정에서 주로 평가되는 것은 약물의 부작용으로, 허가까지 과정에서 아직 명확히 알려지지 않은 약물유해반응 등을 의약품 허가 사항에 반영하는 것이 PMS, 시판 후 감시의 주목적이다. 국내에서는 신약에 대한 시판 후 감시가 필수사항으로 규정되어 있다.